A técnica passou pela introdução de mutações causadoras da doença num modelo animal, a C. Elegans, capaz de simular todo o processo degenerativo que ocorre no ser humano. A prova da eficácia do modelo foi feita com fármacos já disponíveis no mercado e com outros em fase final de ensaios pré-clínicos.

Algumas mutações na TTR (Transtirretina) são as responsáveis pelo desenvolvimento da PAF, uma doença neurodegenerativa com grande ligação a Portugal e vulgarmente conhecida por doença-dos-pezinhos ou paramiloidose.

Esta doença hereditária resulta da produção de TTR anómala no fígado que, dada a conformação da forma mutada, acaba por se depositar noutras áreas do organismo, nomeadamente nos nervos periféricos levando à sua progressiva degeneração. Como explica Miguel Alves-Ferreira, investigador do i3S e um dos envolvidos no projeto, “o fígado é como uma fábrica que está a produzir um produto errado que se deposita noutro sítio; o fígado em si não sofre consequências dessa produção”. Por isso as terapêuticas passam, essencialmente, por evitar a formação dos agregados de TTR que se depositam nos nervos periféricos, ou pela eliminação a fonte produtora da proteína. Desta forma, o transplante de fígado também pode ser uma solução. Embora radical, até há bem pouco tempo essa era a única solução terapêutica.

Um dos problemas no estudo deste tipo de doenças, afirma Miguel Alves-Ferreira, “é encontrar modelos para os estudos pré-clínicos nos quais se possam testar potenciais terapias”. Já existem modelos animais, como ratos e moscas, mas, “ou acumulam a proteína no mesmo órgão onde ela é expressa, ou não apresentam depósitos da proteína mutada (os agregados), situação muito diferente daquilo que se observa nos humanos”. Além disso, os ratos são modelos de manutenção dispendiosa e com ciclos de vida muito longos.

A equipa voltou-se, por isso, para um modelo muito simples e com o ciclo de vida muito curto, a C. Elegans. “Trata-se de um nemátodo (um conjunto de animais cilíndricos e alongados) muito simples, muito bem conhecido, com um sistema nervoso muito bem estudado e é muito fácil de manter em grandes quantidades no laboratório”, adianta o investigador. Por outro lado, “a nossa abordagem técnica permite recapitular o processo degenerativo que se observa nos humanos”. De facto, a equipa conseguiu gerar C. Elegans que produzem TTR mutada no músculo, acumulando os agregados noutra parte, precisamente no sistema nervoso.

Para testar a fidelidade do novo modelo, os investigadores aplicaram tratamentos para a PAF com fármacos já disponíveis comercialmente, bem como outros que estão em fase de testes pré-clínicos. Concluíram que o novo modelo em C. Elegans, nas palavras de Miguel Alves-Ferreira, “não só recapitula a doença como apresenta resposta aos tratamentos muito similar à esperada, de acordo com os estudos já existentes”. A ciência fica assim apetrechada com um modelo que apresenta inúmeras vantagens na investigação da doença. Por outro lado, explica-nos o investigador, “a caracterização deste modelo pode ser transposta facilmente para outras doenças neurodegenerativas”. A equipa portuguesa que participou no estudo contou também com a investigadora Carolina Lemos, também do i3S, e é fruto de uma estreita colaboração com o The Scripps Research Institute, na Califórnia.