Na sexta-feira à noite, Popyrin, de 25 anos, começou melhor o encontro, ao conquistar os dois primeiros parciais por 6-4 e 6-4. Foram também os primeiros 'sets' que Djokovic perdeu no torneio.
O sérvio de 37 anos, antigo líder mundial, ainda conseguiu recuperar e vencer o parcial seguinte por 6-2.
Mas Popyrin fechou o encontro ao conquistar o quarto 'set' por 6-4, após três horas e 16 minutos.
Após a conquista do ouro nos Jogos Olímpicos de Paris, Djokovic queria defender o estatuto de campeão em Flushing Meadows, Nova Iorque, na tentativa de conquistar o 25.º troféu do Grand Slam.
Na quarta ronda, Popyrin vai defrontar o tenista da casa Frances Tiafoe, de 26 anos, número 20 do mundo, que bateu o também norte-americano Ben Shelton em cinco 'sets', por 4-6, 7-5, 6-7 (5-7), 6-4 e 6-03.
Djokovic falhou assim a defesa do título de 2023 e a conquista do seu quinto triunfo em solo norte-americano, um dia depois de outro favorito, o espanhol Carlos Alcaraz, número três do mundo, ter também sido eliminado.
O favoritismo recai agora no italiano Jannik Sinner, número um do mundo, e no russo Daniil Medvedev, campeão em 2021 e finalista vencido em 2019 e 2023.
O Open dos Estados Unidos vai decorrer até 08 de setembro.
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