O ataque, que não foi reivindicado pelas Forças de Defesa de Israel, destruiu o edifício que abrigava o consulado e a residência do embaixador do Irão em Damasco.
"O regime sionista perverso será punido pelos nossos bravos homens", disse o líder iraniano num comunicado citado pela agência francesa AFP.
"Faremos com que se arrependa deste crime e de outros", reagiu Khamenei, apresentando condolências aos familiares das vítimas.
Duas das vítimas eram o general Ali Reza Zahedi, chefe da Força Quds no Líbano e na Síria até 2016, e o seu adjunto, general Mohammad Hadi Haj Rahimi.
A Força Quds é o braço de operações especiais estrangeiras da Guarda da Revolução.
Israel raramente confirma ataques na vizinha Síria, onde o Irão, o Hezbollah libanês pró-iraniano e outros grupos leais a Teerão apoiam militarmente o regime de Bashar al-Assad na guerra que começou em 2011.
O exército israelita intensificou os ataques contra estes alvos desde o início da guerra em Gaza contra o Hamas, desencadeada pelo ataque do movimento islamita palestiniano contra Israel em 07 de outubro.
O Irão, que apoia o Hamas, mobilizou os aliados na região, do Líbano ao Iraque, passando pelo Iémen, para atacar alvos israelitas ou dos Estados Unidos, o principal aliado de Israel.
Vários analistas consideraram que o ataque em Damasco poderá provocar uma explosão de violência no Médio Oriente, com o Irão a poder retaliar através dos aliados regionais.
"Trata-se de uma grande escalada. Ao atingir uma instalação diplomática iraniana, Israel ultrapassou os limites", disse Ali Vaez, analista do International Crisis Group, à AFP.
Para Bassam Abu Abdallah, um analista sírio próximo do governo que dirige o Centro de Investigação Estratégica de Damasco, o ataque de segunda-feira "transgrediu muitas linhas vermelhas".
"Havia regras de combate, mas agora é uma guerra aberta entre Israel e o eixo da resistência", afirmou.
O Irão chama "eixo da resistência" aos aliados do Hamas, incluindo o Hezbollah libanês e os rebeldes huthis iemenitas.
"É evidente que estamos numa lógica de escalada. Poderão ser retomados os ataques contra as bases norte-americanas no Iraque, na Síria ou noutros locais", disse Bassam Abu Abdallah à AFP.
O Hezbollah declarou que o ataque de Damasco "não ficará impune".
Em apoio ao Hamas, o Hezbollah bombardeia quase diariamente as posições fronteiriças israelitas, mas, até agora, absteve-se de atingir alvos longe da fronteira.
"É provável que o Irão faça Israel pagar, mas indiretamente e por intermédio dos parceiros e auxiliares na região", disse Ali Vaez.
Para Vaez, especialista no Irão, o dilema de Teerão é que "a ausência de resposta pode ser um sinal de fraqueza para Israel".
"Mas a retaliação pode levar a uma ação mais severa dos Estados Unidos ou de Israel", acrescentou.
Para o analista Nick Heras, do New Lines Institute, o ataque a Damasco pode mesmo ser uma tentativa do primeiro-ministro israelita, Benjamin Netanyahu, de provocar um conflito regional.
"Sob a pressão dos norte-americanos, Netanyahu está a ficar sem tempo para continuar a guerra em Gaza e está a virar-se para o Líbano e para a Síria", disse Heras.
"Os israelitas sabem que os Guardas da Revolução serão o inimigo mais perigoso nesta guerra e estão a tentar eliminar os seus líderes mais importantes", acrescentou.
Leia Também: Irão queixa-se que Meta atacou a liberdade de expressão do líder supremo
